Τα αδέρφια εκτελούν την απαγορευμένη αλχημική τεχνική της ανθρώπινης μεταστοιχείωσης σε μια προσπάθεια να την αναστήσουν όταν η Τρίσα πεθάνει από την πανούκλα. Ως αποτέλεσμα, η μεταστοιχείωση αποτυγχάνει και κατά νόμο με ίση ανταλλαγή, το αριστερό πόδι και ολόκληρο το σώμα του Έντουαρντ του Άλφονς καταστρέφονται. Ο Έντουαρντ χάνει το δεξί του χέρι για να σώσει την ψυχή του Αλφόνς, δεσμεύοντάς την με μια σφραγίδα αίματος σε μια πανοπλία. Ο Roy Mustang προσκαλεί τον Edward να γίνει μια μέθοδος αποκατάστασης του σώματος του Alphonse που θα ερευνηθεί από έναν κρατικό αλχημιστή. Ο Έντουαρντ θριαμβεύει και γίνεται το όνομα σύμφωνα με τα προσθετικά άκρα του, ο Fullmetal Alchemist.
Τρία χρόνια μετά, οι Έλρικ αναζητούν τη θρυλική Φιλοσοφική Λίθο για να πραγματοποιήσουν τους στόχους τους. Ο Μάρκο στέλνει τις σημειώσεις του για να τους βρουν, ωστόσο μαθαίνουν ότι ο βασικός παράγοντας για να φτιάξουν πραγματικά την Πέτρα είναι οι ανθρωποθυσίες. Ο φίλος της Mustang, Maes Hughes, συνεχίζει την έρευνά τους, αλλά πυροβολείται και σκοτώνεται με έναν μεταμφιεσμένο φθόνο για να βρει τις στρατηγικές των Homunculi.
Βλέποντας με την Izumi, οι Elrics μαθαίνουν ότι η ανθρώπινη μεταστοιχείωση διέπραξε εκείνη στο νεκρό παιδί της. Ο απατεώνας homunculus Greed αιχμαλωτίζει τον Alphonse, αλλά σώζεται από τον πρόεδρο της Amestris, King Bradley, ο οποίος φαίνεται να λειτουργεί ως homunculus Wrath. Η απληστία λοιπόν λιώνει και απορροφάται εκ νέου μέσα στον δημιουργό Πατέρα των Homunculi. Ο Γουίνρι και οι Έλρικς επιστρέφουν στο Σέντραλ Σίτι για να πάνε μαζί με τον Χιουζ, αλλά μαθαίνουν για το θάνατό του. Η υπολοχαγός Μαρία Ρος κατηγορείται για την ανθρωποκτονία του Χιουζ, αλλά προφανώς σκοτώνεται από τη Μάστανγκ. Ωστόσο, ο Έντουαρντ μαθαίνει ότι η αναχώρηση της Ρος ήταν οργανωμένη, ώστε να μπορεί να μεταφερθεί λαθραία από τη Μάστανγκ από τις Ηνωμένες Πολιτείες στο Σινγκ, με τη βοήθεια του πρίγκιπα Λινγκ Γιάο. Ο Χόενχαϊμ συναντάται ξανά με τον Έντουαρντ, αλλά τον περιφρονεί για τη μακρά απουσία του στην κατοικία.
Καθώς η αφήγηση προχωρά, οι Homunculi συναντώνται από τους πρωταγωνιστές επανειλημμένα. Η Mustang σκοτώνει τη λαγνεία. Η Mustang και ο Ling αιχμαλωτίζουν το Gluttony, ωστόσο καταλήγει να καταναλώνει τον Envy στο μηδέν του και τον Edward, Ling-όπως την κοιλιά του. Ο Gluttony παίρνει τον Alphonse για να συναντήσει τον πατέρα, αλλά ο Ling μετατρέπεται δεξιά σε homunculus, συγκεκριμένα στο νεότερο avatar του Greed, όταν οι άλλοι δραπετεύουν από την κοιλιά του Gluttony. Οι Έλρικ αφήνονται ελεύθεροι για να συνεχίσουν την καταδίωξή τους με την προϋπόθεση ότι ο Πατέρας δεν είναι αντίθετος από αυτούς.
Εντοπίζοντας μια υπόγεια σήραγγα κάτω από τον Μπριγκς, ο στρατηγός Ολιβιέ Άρμστρονγκ βρίσκουν τον Πατέρα και τους Έλρικς έχει δημιουργήσει μια εθνική ομάδα μεταστοιχείωσης και σκοπεύει να δώσει στους πολίτες της ώστε να μπορέσει να ανέβει στη θεότητα. Η απληστία ανακάμπτει προδίδει τον Πατέρα και τις αναμνήσεις του προηγούμενου εαυτού του, συνεργαζόμενοι με τον μετά, και τον Έντουαρντ, τους τσιράκια της χίμαιρας του Kimblee Hohenheim. Ο Χόενχαϊμ αποκαλύπτει στους γιους του μεμονωμένα ότι δεν είναι θνητός, που μετατράπηκε σε ζωντανή Φιλοσοφική Λίθο από τον πατέρα τετρακόσια χρόνια πριν.
Η Ημέρα της Επαγγελίας φτάνει και ο Πατέρας ετοιμάζεται να ξεκινήσει τη στρατηγική του έχοντας μια έκλειψη και αυτούς που επιχείρησαν την ανθρώπινη μεταστοιχείωση ως θυσίες του που είναι απαραίτητες. Οι διάφοροι πρωταγωνιστές συγκρούονται με τα τσιράκια του Πατέρα, με όλα τα Homunculi να λήγουν. Μετά από μια αναγκαστική Mustang, καθώς και οι Elrics, Izumi, Hohenheim συλλέγονται ως αιτίες που ο μπαμπάς ενεργοποιεί την εθνική μεταστοιχείωση. Παρόλα αυτά, ο Σκαρ και ο Χόενχαϊμ ενεργοποιούν τους Αμέστριους για να σωθούν με αντίμετρα. Η απληστία καταστρέφεται από τον πατέρα, αν και ο μπαμπάς βρίσκεται αντιμέτωπος πάνω από το έδαφος όπου οι πρωταγωνιστές τον πολεμούν για να φθείρουν τη Φιλοσοφική Λίθο του.
Ο Alphonse, του οποίου η πανοπλία έχει καταστραφεί μόνο από την τελευταία σύγκρουση εναντίον του Πατέρα, δίνει το πνεύμα του να ανακτήσει το δεξί χέρι, ο οποίος με τη σειρά του καταστρέφει την Πέτρα του Πατέρα, στέλνοντάς τον πίσω στην αιθέρια Πύλη της Αλήθειας του Έντουαρντ. Ο Έντουαρντ χάνει τη δύναμή του να κάνει αλχημείες για να ανακτήσει την ψυχή και το σώμα του Αλφόνς. Ο Χόενχαϊμ βλέπει τον τάφο όπου πεθαίνει έχοντας ένα χαμόγελο της Τρίσα.
